Née le 19 novembre 1961 à Fairfield dans le Connecticut, Margaret Mary Emily Anne Hyra (c'est son vrai nom : on y trouve les lettres de Meg Ryan... et quelques autres !) commence par faire des études de journalisme à New York. Pour arrondir ses fins de mois, elle fait l'actrice à la télévision et au théâtre, et décroche même 
un petit rôle en 1981 dans le dernier film de George Cukor, Riches et célèbres. On la revoit régulièrement par la suite, notamment dans Top Gun en 1986, mais ce n'est qu'en 1989 qu'elle explose réellement, en jouant la moitié du couple de Quand Harry rencontre Sally, avec Billy Crystal. La blonde mutine devient alors une icône de la comédie romantique des années 90 : Nuits blanches à Seattle (1993), Pour l'amour d'une femme (1994), IQ (1994), French kiss (1995), Addicted to love (1997), Vous avez un mess@ge (1998) et Kate et Leopold (2001) constituent une filmographie éloquente.
Ses apparitions se raréfient dans les années 2000, mais on la retrouve en 2008 dans une comédie romantique mâtinée de polar, avec Antonio Banderas : Mon espion préféré. En 2009, elle est à l'affiche de The Women, le remake de Femmes de George Cukor.
En 1991, elle se marie avec Dennis Quaid qu'elle a rencontré en 1987 sur le tournage de L'aventure intérieure. Le couple divorce en 2001, après avoir eu un enfant.

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