Né le 7 avril 1971, Guillaume Depardieu est le fils de Gérard Depardieu et Elisabeth Depardieu, et le frère de Julie Depardieu. Après avoir été régulièrement figurant sur les films de son père pendant son enfance, il décide de se lancer dans sa propre carrière à 20 ans dans Tous les matins du monde de Alain Corneau, dont la tête d'affiche est... Gérard Depardieu. Fiston est toujours dans le giron de papa, les deux hommes partagent le même rôle à deux âges différents (leur 
Depardieu bis, fan de binouze aussiressemblance est si frappante qu'il serait effectivement dommage de ne pas l'exploiter).
Au cours des années suivantes, Guillaume mène une carrière chaotique en parallèle d'une vie privée troublée, à base de drogue, d'alcool et d'excès en tous genres. On le remarque tout de même en vedette de deux films de Pierre Salvadori : Cible émouvante (1993) et Les apprentis (1995), ainsi que dans Pola X (1999) de Leos Carax.
Malgré ses dissensions avec son père, qui étend toujours une ombre gigantesque au-dessus de lui, Guillaume Depardieu partage à nouveau l'écran plusieurs fois avec lui : dans le téléfilm Le comte de Monte Cristo (1998), dans le film Aime ton père (2002 - quel titre !), et dans le téléfilm Les rois maudits (2005).
Arrêté à plusieurs reprises pour excès de vitesse, il a été victime d'un accident de moto dès 1995 ; les suites de cet accident ont mené à l'amputation de sa jambe en 2003. Pas calmé pour autant, il est à nouveau arrêté à plusieurs reprises pour excès de vitesse et conduite en état d'ivresse, notamment en juin 2008, et a un accident de moindre importance en août 2008, alors qu'il a 3 grammes d'alcool dans le sang...
Il meurt le 13 octobre 2008 à 37 ans, d'une pneumonie foudroyante.

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